01.01.2000

Wir sind kurz vor dem Eingriff in die menschliche Keimbahn

Essay von John Campbell und Gregory Stock

Mit Hilfe genetisch veränderter Keimbahnen könnten Menschen gegen Krankheiten wie Aids oder Krebs gefeit sein. John Campbell und Gregory Stock über neue medizinische Chancen und gesunde Generationen.

Mit der Intervention ins menschliche Erbgut werden oft Science Fiction-Fantasien verbunden, in denen Supermenschen oder Star Trek-Wesen geschaffen werden. Angesichts der enormen Verwerfungen des 20sten Jahrhunderts wirken solche Bilder natürlich sehr stark auf uns. Doch sie entsprechen nicht der Wirklichkeit. Möchte man die Bedeutung der Keimbahnintervention beurteilen, sind solche Hollywood-Vorstellungen nicht brauchbar. Es ist so ähnlich, als orientiere man sich bei der Entscheidung, ob eine Schulklasse mit Computern ausgestattet werden soll, an Filmen, in denen die Computer die Weltherrschaft übernehmen.
Die aktuellen Aussichten zeigen uns klar umrissene, relativ unkontroverse Verbesserungen im Bereich der Gesundheit. In den nächsten ein bis zwei Jahrzehnten wird die Keimbahnintervention am ehesten als Keimbahntherapie beschrieben werden können, denn es wird im wesentlichen um therapeutische Anwendungen gehen. Schon heute werden Gene im Kampf gegen Krankheiten manipuliert. Bei der somatischen Gentherapie werden Gene in Körperzellen des Patienten geschleust. Bei einer Keimbahntherapie würde man die entsprechenden Gene direkt in eine befruchtete Eizelle injizieren. Dies ist ein wichtiger Schritt, denn dadurch wird erreicht, dass die genetische Veränderung automatisch in jeder einzelnen Zelle des entstehenden Menschen erfolgt, ohne dass man in jede separat eingreifen muss. Die Effekte des Eingriffs können auf bestimmte Zellen begrenzt werden, indem man die Genexpression kontrolliert, so dass die Gene nur dort aktiv werden, wo dies beabsichtigt ist. Genauso funktioniert unser Genom auch von Natur aus. Die Leichtigkeit, mit der Gene in die Keimbahn eingebracht werden können, macht diese Therapie nicht nur zu einer weiteren, sondern zur ultimativen Art der Gentherapie.


Die Gentherapie auf eine Intervention in die Keimbahn auszuweiten, erfordert zwei technische Voraussetzungen: Die erste ist die Prozedur für Veränderungen in der menschlichen Eizelle. Dieser Eingriff muss sicher, verlässlich und vor allem unkompliziert sein. Idealerweise sollten viele Veränderungen gleichzeitig vorgenommen werden können und dabei der Rest des genetischen Programms nicht tangiert werden.Die zweite Voraussetzung ist, dass wir überhaupt viel versprechende genetische Verbesserungen kennen. Diese beiden Voraussetzungen sind gewiss nicht ohne, doch die Genetiker sind ihnen bereits näher, als gemeinhin angenommen wird. Betrachten wir zunächst, wie die Gene übertragen werden. Im Moment wird die Keimbahn von Tieren noch verändert, indem man ein Gen einfügt oder ein vorhandenes Gen auf einem existierenden Chromosom verändert. Ein neuer Ansatz, der gerade erprobt wird, besteht darin, ein neues Gen auf einem neuen, zusätzlichen Chromosom einzuführen. Diese so genannte doppelte Addition (double addition) ist die am wenigsten interventionistische Strategie, weil dabei das vorhandene Genom vollkommen unberührt bleibt. Es gibt bereits künstliche Chromosomen, die über die Zellteilung wie natürliche Chromosomen weiter gegeben werden.Ein Chromosom für die Keimbahntherapie mit doppelter Addition würde nicht über eigene Gene verfügen, sondern lediglich über Andockplätze, an denen neue Gene von Enzymen eingebaut werden könnten. Es würde als universelles Vehikel für Genkassetten dienen, die die Genetiker für verschiedene therapeutische Zwecke konstruieren würden. Zunächst wird es nur einige wenige sichere und effektive Genkassetten geben, doch irgendwann könnten Hunderte eingeführt werden, die alle möglichen Verbesserungen bewirken würden. Das Chromosom kann den zukünftigen Eltern in Reproduktionskliniken angeboten werden. Diese Kliniken führen routinemäßig In-Vitro-Befruchtungen (IVF) durch. Das Hinzufügen von künstlichen Chromosomen kann in Zukunft eine zusätzliche Option in diesem Angebot darstellen.


Die neuen Chromosomen werden weitere Eigenschaften benötigen. Es wird wünschenswert sein, dass bestimmte Genkassetten so lange inaktiv bleiben, bis der Empfänger alt genug ist, selbst zu entscheiden, ob er sie im eigenen Körper aktivieren will. Es wird auch wichtig sein, die Chromosomen so zu bauen, dass sie einfach zu handhaben sind, dass Gene mühelos eingefügt werden können und man leicht und sicher feststellen kann, ob das Chromosom und die darauf transportierten Gene erfolgreich in die Eizelle eingebracht worden sind.
Am wichtigsten jedoch wird es sein, einen Mechanismus zu haben, der es verhindert, dass das Chromosom an die nächste Generation vererbt wird. Unsere ersten genetischen Veränderungen sollen selbstverständlich nicht zum festen Bestandteil des menschlichen Genpools werden. Auch wenn die Keimbahnintervention eine sichere Prozedur sein wird, werden Kinder, die zusätzliche Chromosomen erhalten haben, ihren eigenen Kindern nicht die veralteten Gene vererben wollen, die sie selbst eine Generation zuvor erhalten haben, sondern solche, die dem neuesten Stand der Technik entsprechen.
Es wäre schwierig, die Vererbung von genetischen Veränderungen zu verhindern, die sich irgendwo im Genom befinden. Doch wenn die Veränderungen auf ein einziges zusätzliches Chromosom beschränkt werden, könnte dieses leicht als nicht vererbbar konstruiert werden. Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, die Vererbung von einzelnen Chromosomen zu verhindern.

“AIDS-Forscher arbeiten an einer Reihe von künstlichen Genen, die die T-Helferzellen gegen das Virus resistent machen könnten”

Angesichts der schnellen Fortschritte im Bereich künstlicher Chromosomen bei Tieren und im Bereich der somatischen Gentherapie ist damit zu rechnen, dass innerhalb eines Jahrzehnts elaborierte Chromosomen für die Keimbahnintervention beim Menschen zur Verfügung stehen werden. Als größere Aufgabe wird sich die Entwicklung der Genkassetten erweisen, mit denen das künstliche Chromosom ausgestattet werden kann. Unsere Kenntnisse über die Genetik des Menschen sind noch immer fragmentarisch. Dennoch wissen wir bereits genug, um mit der Entwicklung sinnvoller Kassetten zu beginnen. Ich nenne zwei Beispiele:Die erste Kassette schützt einen Menschen vor AIDS. Das AIDS-Virus HIV infiziert nur bestimmte Zellen, die im menschlichen Knochenmark erzeugt werden, vor allem T-Helferzellen. AIDS-Forscher arbeiten an einer Reihe von künstlichen Genen, die die T-Helferzellen gegen das Virus resistent machen könnten. Man hofft, diese Gene in die Stammzellen im Knochenmark der Patienten einbauen zu können, damit sie resistente T-Helferzellen produzieren. Ein solcher Eingriff am Knochenmark des erwachsenen Patienten ist ein äußerst anspruchsvolles Ziel und wird sich angesichts der komplexen Prozesse vielleicht als unmöglich erweisen. Erfolg versprechender erscheint dagegen die entsprechende Keimbahntherapie, die keine Methode der Heilung, sondern der Prävention von AIDS darstellen würde. Aus Sicherheitsgründen sollte jedes Resistenzgen, das in die Keimbahn eingefügt wird, so reguliert werden, dass es nur dort aktiv wird, wo es gebraucht wird, nämlich in den T-Helferzellen. Es scheint zwar unwahrscheinlich, dass die hierbei verwendeten Moleküle anderen Zellen gefährlich werden könnten, dennoch sollte erstes Sicherheitsgebot bei der Keimbahntherapie sein, dass neue oder veränderte Gene in so wenig Zellen wie möglich aktiv werden.


Gene sind leicht zu regulieren. Chromosomen sind mit zwei Arten von genetischen Elementen bestückt: den eigentlichen Genen, die jeweils für ein bestimmtes Protein codieren, und regulatorischen Sequenzen, die kontrollieren, wann und wo bestimmte Gene aktiv werden. Es gibt viele verschiedene Arten dieser regulatorischen Abschnitte. Jede Zellart kann mit Hilfe dieser Kontrollabschnitte steuern, welche Gene in ihr aktiv werden, um die für sie notwendigen Proteine zu erzeugen.
Das HI-Virus greift nur die Zellen an, die ein Protein namens CD4 an ihrer Oberfläche bilden. Daher kann man die regulatorische Sequenz von einem CD4-Gen nehmen und vor das HIV-Resistenz-Gen setzen. Dann wird das Resistenz-Gen nur in den Zellen aktiv, die auch von HIV befallen werden können. Da die regulatorische Sequenz in diesem Fall recht umfangreich zu sein scheint, wird es am besten sein, die gesamte Region rund um das CD4-Gen zu nehmen und nur den CD4-Abschnitt mit dem HIV-Resistenz-Gen zu vertauschen. So würde das neue Gen das Expressionsmuster des CD4-Gens übernehmen, ohne dass man dafür die einzelnen Kontrollabschnitte genauer zu kennen brauchte.

“Millionen Jahre lang haben Erkältungsviren Strategien entwickelt, um unser Immunsystem zu überwinden, doch gegen die Waffen der Gentechnik werden sie machtlos sein”

HIV ist ein gutes Beispiel, weil daran so viel geforscht wird. Es könnte daher durchaus möglich sein, dass das erste Anti-Virus-Gen für die antivirale Gentherapie sich gegen HIV richten wird. Auf die gleiche Art und Weise könnte man jedoch auch gegen andere Viren vorgehen, wobei natürlich jedes von diesen eine neue, ganz spezielle Herausforderung darstellen würde. Man kann sich auch vorstellen, dass ein Mensch sein ganzes Leben lang keine einzige Erkältung mehr bekommt. Millionen Jahre lang haben Erkältungsviren Strategien entwickelt, um unser Immunsystem zu überwinden, doch gegen die Waffen der Gentechnik werden sie machtlos sein.


Das zweite wichtige Ziel der Keimbahntherapie ist die Bekämpfung des Krebs. Hier könnte der Schlüssel zum Erfolg in der Tatsache liegen, dass bei manchen Genen ein Hormon, beispielsweise Testosteron, erforderlich ist, damit sie aktiv werden. Fügt man das Hormon zu, wird das Gen aktiv, entfernt man es, verstummt es wieder. Auch bei niederen Tieren spielen Hormone diese Rolle, bei Insekten zum Beispiel das Hormon Ecdyson. Dieser Mechanismus könnte für die Konstruktion einer Waffe gegen den Krebs genutzt werden. Man müsste ein Gen für ein Zellgift (Diphterie-Toxin) mit einem Ecdyson-empfindlichen Auslöser, den man einem Insektengenom entnehmen würde, kombinieren. Außerdem bräuchte man einen regulatorischen Abschnitt, der bewirkt, dass das Gen für den Ecdyson-Rezeptor nur in den ektodermen Zellen der Prostata (das sind die, die anfällig für Krebs sind) aktiv wird.
Die komplette Kassette würde dann so funktionieren: Der Ecdyson-Rezeptor wird ständig in den ektodermen Zellen der Prostata erzeugt, aber nirgends sonst. Er bliebe jedoch inaktiv, da kein Ecdyson zugegen wäre. Würde je Prostatakrebs diagnostiziert oder vermutet, so erhielte der Patient eine Ecdyson-Injektion. Das Hormon würde den Ecdyson-Rezeptor aktivieren und dieser wiederum das Diphterie-Gen einschalten. Das Diphteriegift würde alle Zellen töten. Eine Spritze, und der Krebs wäre erledigt. Das Ecdyson wäre zwar im ganzen Körper vorhanden, aber nur in den Prostatazellen würde es auf den entsprechenden Rezeptor stoßen, an den es sich binden kann, denn Ecdyson ist ein Hormon, das natürlicherweise beim Menschen nicht vorkommt. Diese Strategie ist universell. Sie könnte ebenso bei Lungen- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs oder anderen gefährdeten Organen angewendet werden.


Derartige Ansätze für die Keimbahntherapie bei AIDS und Krebs sind nicht so weit entfernt, wie man vielleicht glaubt, denn jeder einzelne Schritt wurde bereits an Tieren getestet.
Die gegenüber dem vorsätzlichen Abtöten von Zellen umgekehrte Strategie ist die Erhaltung von solchen Zellen, die wir nicht verlieren wollen, die aber durch Krankheiten wie Alzheimer, Lou-Gehrig-Krankheit oder Parkinson gefährdet sind. Forscher sind dabei, an Tiermodellen und menschlichen Zellkulturen Gene zu testen, die diese Degeneration verhindern könnten. Wenn solche schützenden Gene identifiziert werden können, wird es in Hinblick auf das Ziel, alle Zellen des Nervensystems zu erreichen, einfacher sein, sie in eine Eizelle einzubauen, als zu versuchen, sie in Milliarden von Neuronen einzeln einzuschleusen. Es ist auffällig, dass dem Absterben von Nervenzellen bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen meist Kombinationen bestimmter Beeinträchtigungen vorausgehen: oxidativer Stress, Ansammlung nicht lösbarer Eiweißstoffe, Exitotoxizität (exzessive Stimulation) oder Induktion programmierten Zelltods. Es wird versucht herauszufinden, ob das Absterben der Neuronen verhindert werden kann, indem man eine dieser Erscheinungen erfolgreich verhindert. Falls dem so wäre, ist es denkbar, dass man, wie bei Krebs und Viruserkrankungen, durch einen Typ von Genkassetten gegen eine ganze Reihe von neurodegenerativen Krankheiten vorgehen könnte.

“Der Einsatz eines Superallels würde es Eltern ermöglichen, ihre Kinder mit einer Auswahl der besten Genvarianten auszustatten, die die menschliche Evolution hervorgebracht hat”

Eine weitere wichtige Quelle für die Keimbahntherapie sind natürlich vorkommende Gene. Die Genome der Menschen sind enorm variantenreich. Die meisten Gene kommen in vielen verschiedenen Formen, so genannten Allelen, vor, die für die Unterschiede zwischen den Menschen und letztlich für die biologische Einzigartigkeit jedes Individuums verantwortlich sind. So rühren zum Beispiel blaue und braune Augen von zwei verschiedenen Allelen des Augenfarbengens her. Manche mutierten Allele sind bekanntlich schlechter als der Durchschnitt, aber manche haben auch besonders positive Auswirkungen. Wir schlagen für solche ungewöhnlichen Gene, die ihre wenigen Träger mit besonderen Begabungen segnen, die Bezeichnung Superallel vor. Genetiker arbeiten nun daran, die Superallele auf den Chromosomen besonders begünstigter Menschen zu finden, zum Beispiel bei Menschen, die besonders alt und gesund sind, oder solchen, die hohe Cholesterinwerte aufweisen, aber trotzdem nicht anfällig für Gefäßerkrankungen sind. Superallele sind die idealen Gene für die Keimbahnintervention. Sie haben ihre Effektivität bei Menschen per Definition schon demonstriert. Sollten sie irgendwelche unerwünschte Nebenwirkungen haben, kann man das durch Beobachtung der Menschen, die sie bereits tragen, ganz einfach herausfinden. Und am Wichtigsten: Wir müssen diese Superallele nur finden, wir brauchen nicht zu verstehen, wie sie funktionieren.


Natürlich können wir ein Superallel nicht einfach in eine befruchtete Eizelle einführen, denn diese verfügt ja bereits über ein anderes Allel des entsprechenden Gens. Das neue Superallel muss das schon vorhandene Allel ersetzen. Bei der doppelten Addition wäre daher ein zweites Modul erforderlich, welches das schon vorhandene Allel daran hindert, aktiv zu werden. Das ist machbar. Es wäre im Grunde dasselbe Vorgehen wie bei dem oben diskutierten HIV-Resistenz-Gen, dessen Aufgabe es ja sein soll, ein bestimmtes HIV-Gen in einer infizierten Zelle zu blockieren. Der Einsatz eines Superallels würde es Eltern ermöglichen, ihre Kinder mit einer Auswahl der besten Genvarianten auszustatten, die die menschliche Evolution hervorgebracht hat. Wie viele Möglichkeiten für die Verbesserung des Genoms in der Keimbahn gibt es? Niemand weiß es. Doch wenn Genetiker, Pathologen, andere Biologen und Kliniker, vor allem Experten für den Alterungsprozess, zusammen daran arbeiten, werden sie wahrscheinlich Hunderte finden. Diese möglichen Verbesserungen einmal zusammenzustellen, ist wichtig, weil es erstens zu neuen Therapieansätzen führen kann und zweitens einen Überblick über die konkreten Möglichkeiten erster Verbesserungen des Genoms in der Keimbahn geben würde. Der nächste Schritt ist die Konstruktion von DNA-Kassetten. Dies wäre noch vor 15 Jahren eine gigantische Herausforderung gewesen. Heute müsste ein guter Doktorand dazu in der Lage sein. Ein spannendes Thema für eine ambitionierte Doktorarbeit wäre es, eine konkrete Verbesserung zu konzipieren, die entsprechende Genkassette zu bauen und in die Eizelle einer Maus einzuschleusen, um zu zeigen, dass es funktioniert. Die Verwendung menschlicher Embryonen wäre hierzu nicht erforderlich.


Sowohl Wissenschaftler als auch die Öffentlichkeit müssen sich darüber klar werden, wie nahe wir der Keimbahnintervention schon sind. An den beiden dazu erforderlichen Forschungsprojekten, der Entwicklung von Gentherapiestrategien einerseits und Transportsystemen andererseits, wird parallel und mit Nachdruck gearbeitet. In zehn bis zwanzig Jahren werden sie zusammengeführt werden – und die Keimbahnintervention beim Menschen wird plötzlich machbar sein. Deshalb ist jetzt die Zeit für eine breite gesellschaftliche Auseinandersetzung mit der Frage, was wir mit dieser Technologie, die vielleicht die größte Herausforderung für die Menschen überhaupt darstellt, können, sollen und machen werden.