15.06.2018
Die Evolution selbst gestalten
Von Jennifer Doudna und Samuel Sternberg
Die CRISPR-Methode eröffnet umfangreiche Möglichkeiten, Gene – auch menschliche – zu modifizieren, wie die Pioniere dieses Verfahrens in der Einleitung ihres Buches „A Crack in Creation“ schildern.
Seit Jahrtausenden gestaltet der Mensch die natürliche Welt um. Die Auswirkungen menschlichen Handelns waren jedoch noch nie so dramatisch wie heute. Diese Veränderungen brachten unter Geologen den Vorschlag hervor, die aktuelle Epoche in Anthropozän umzubenennen – die menschliche Epoche.
Auch die biologische Welt durchläuft einen tiefgreifenden, vom Menschen verursachten Wandel. Über Milliarden von Jahren entwickelte sich das Leben gemäß Darwins Evolutionstheorie: Organismen entwickelten sich durch eine Reihe von zufälligen genetischen Variationen, von denen einige Vorteile für das Überleben, den Wettbewerb oder die Fortpflanzung mit sich brachten. Auch unsere Spezies war bisher von diesem Prozess geprägt. Bis vor kurzem waren wir ihm sogar weitestgehend ausgeliefert. Als die Landwirtschaft vor zehntausend Jahren entstand, begann der Mensch, die Evolution durch die selektive Züchtung von Pflanzen und Tieren zu beeinflussen, wobei das Ausgangsmaterial – zufällige DNA-Mutationen – noch spontan und durch Zufall entstand. Die Bemühungen unserer Spezies, die Natur zu verändern, stagnierten daher und waren nur begrenzt erfolgreich.
Die CRISPR-Revolution
Heute trifft das ganz und gar nicht mehr zu. Wissenschaftlern ist es gelungen, diesen natürlichen Urprozess vollständig unter menschliche Kontrolle zu bringen. Mittels leistungsfähiger biotechnologischer Hilfsmittel können Forscher nun in lebenden Zellen die DNA verändern. Der Mensch weiß also, wie er den genetischen Code, der jede Spezies auf dem Planeten einschließlich unserer eigenen definiert, manipulieren und rational verändern kann. Und mit dem neuesten und wohl effektivsten Gentechnik-Tool, CRISPR-Cas9 (kurz CRISPR), ist das Genom – also die Gesamtheit aller Gene eines Organismus – fast so leicht veränderbar wie eine einfache Textzeile.
Sofern ein genetischer Code für ein bestimmtes Merkmal bekannt ist, können Wissenschaftler mithilfe von CRISPR das zugehörige Gen in praktisch jedes lebende Pflanzen- oder Tiergenom einfügen. Sie können es modifizieren oder sogar löschen. Dieses Verfahren ist viel einfacher und effektiver als jede andere existierende Genmanipulationstechnologie. Praktisch über Nacht sind wir an der Schwelle eines neuen Zeitalters der Gentechnik und der Beherrschung der Biologie angelangt – einer revolutionären Ära, in der die Möglichkeiten nur durch unsere kollektive Vorstellungskraft begrenzt sind.
„In der Pflanzenwelt ist CRISPR schon ein bewährtes Mittel, um die Genome von Feldfrüchten zu ändern.“
Das erste und bisher größte Testgelände für dieses neue Gen-Editing-Werkzeug war das Tierreich. Zum Beispiel haben Wissenschaftler CRISPR genutzt, um eine genetisch verbesserte Version des Beagles hervorzubringen. Sie züchteten supermuskulöse Hunde mit Schwarzenegger-artigen Körpern, indem sie einzelne Buchstaben auf einem Gen veränderten, das die Muskelbildung steuert. In einem anderen Fall haben Forscher bei einem Schwein durch die Deaktivierung eines Gens, das auf das Wachstumshormon reagiert, Mikroschweine gezüchtet. Sie sind nicht größer als dicke Hauskatzen und können als Haustiere gehalten werden. Ähnliches haben Wissenschaftler auch bei Shanbei-Ziegen erreicht. Sie haben das Genom der Tiere mit CRISPR so modifiziert, dass die Ziegen sowohl mehr Muskeln (und somit mehr Fleisch) als auch längere Haare (also mehr Kaschmirfasern) bekommen. Genetiker verwenden CRISPR sogar in der Hoffnung, eines Tages Mammuts zurückzubringen. Dazu modifizieren sie die DNA asiatischer Elefanten so, dass diese der des Wollhaarmammuts ähnlicher wurden.
In der Pflanzenwelt ist CRISPR schon ein bewährtes Mittel, um die Genome von Feldfrüchten zu ändern und so den Weg für landwirtschaftliche Fortschritte zu ebnen. Mit dem Ziel, menschliche Ernährung und Versorgungssicherheit zu verbessern, wurden bei Gen-Editing-Experimenten unter anderem schon krankheitsresistente Reissorten, langsamer reifende Tomaten, Sojabohnen mit gesünderen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren und Kartoffeln mit einem niedrigeren Gehalt eines Neurotoxins entwickelt. Die Lebensmittelwissenschaftler kamen dabei ohne transgene Techniken aus, also ohne das Übertragen der DNA einer Spezies in das Genom einer anderen. Stattdessen optimierten sie das Erbgut, indem sie nur einige wenige Buchstaben der pflanzeneigenen DNA veränderten.
Kampf den Krankheiten
Während Anwendungen an der Flora und Fauna des Planeten zwar spannend sind, liegen die größten Chancen und vielleicht auch die größten Gefahren in der genetischen Modifikation unserer eigenen Spezies. Die Vorteile, die der Mensch für seine Gesundheit erzielen kann, werden paradoxerweise zunächst von der Anwendung von CRISPR bei Tieren oder gar Insekten herrühren. Bei den jüngsten Experimenten wurde CRISPR dazu verwendet, die DNA von Schweinen zu „humanisieren“. Das lässt hoffen, dass die Tiere eines Tages dem Menschen als Organspender dienen könnten. CRISPR ist auch in den Genomen neuer Mückenstämme versteckt, Teil eines Plans, um neue Eigenschaften schnell in wilde Mückenpopulationen zu bringen. Die Wissenschaftler hoffen, durch Mücken übertragene Krankheiten wie Malaria und Zika irgendwann auszurotten oder vielleicht sogar die krankheitserregenden Moskitos selbst auszulöschen.
„CRISPR ermöglicht, in den 3,2 Milliarden Buchstaben des menschlichen Genoms einzelne fehlerhafte DNA-Buchstaben zu finden und zu reparieren.“
Zur Behandlung vieler Krankheiten bietet CRISPR jedoch auch das Potenzial, mutierte Gene direkt beim Menschen zu editieren und zu reparieren. Bisher haben wir nur einen kleinen Einblick in die Fähigkeiten der Technik bekommen, aber was wir in den letzten Jahren gesehen haben, ist berauschend. In laborgezüchteten menschlichen Zellen wurde diese neue Gen-Editing-Technologie eingesetzt, um die Mutationen zu korrigieren, die unter anderem für Mukoviszidose, Sichelzellanämie, einige Formen von Blindheit und schwere kombinierte Immunschwäche verantwortlich sind. CRISPR ermöglicht es Wissenschaftlern, in den 3,2 Milliarden Buchstaben des menschlichen Genoms einzelne fehlerhafte DNA-Buchstaben zu finden und zu reparieren, aber es kann auch für noch komplexere Modifikationen verwendet werden. Forscher haben die DNA-Fehler korrigiert, die Duchenne-Muskeldystrophie verursachen, indem sie nur die beschädigte Region des mutierten Gens herausgeschnitten und den Rest intakt gelassen haben. Im Fall der Hämophilie A haben die Forscher CRISPR genutzt, um über eine halbe Million DNA-Buchstaben, die in den Genomen der betroffenen Patienten invertiert sind, präzise neu anzuordnen. CRISPR kann sogar zur Behandlung von HIV/AIDS eingesetzt werden, indem man entweder die DNA des Virus aus den infizierten Zellen eines Patienten herausschneidet oder die DNA des Patienten so modifiziert, dass die Zellen komplett immun gegen eine Infektion sind.
Die Liste der möglichen therapeutischen Anwendungen ist ellenlang. Da CRISPR eine präzise und relativ einfache DNA-Modifizierung ermöglicht, macht die Technologie jede genetische Krankheit – oder zumindest die, deren zugrunde liegende(n) Mutation(en) bekannt sind – zu einem potenziellen Behandlungsziel. Ärzte haben bereits damit begonnen, bestimmte Krebserkrankungen mit genetisch verbesserten Immunzellen zu behandeln. Die Genome der Zellen werden mit editierten Genen angereichert, die sie bei der Jagd auf Krebszellen unterstützen. Obwohl wir noch einen weiten Weg vor uns haben, bis CRISPR-Therapien für menschliche Patienten breit verfügbar sein werden, ist ihr enormes Potenzial heute schon nicht mehr von der Hand zu weisen. Die Geneditierung verspricht lebensverbessernde Behandlungen und in einigen Fällen sogar lebensrettende Heilung.
Doch CRISPR-Technologie wird sich sogar noch tiefgreifender auswirken: Sie kann nämlich nicht nur zur Behandlung von Krankheiten bei lebenden Menschen, sondern auch zur Vorbeugung von Krankheiten bei zukünftigen Menschen eingesetzt werden. Die Technologie ist so einfach und effizient, dass Wissenschaftler sie nutzen könnten, um die menschliche Keimbahn zu verändern – den Strom genetischer Informationen, der eine Generation mit der nächsten verbindet. Und zweifellos wird diese Technologie – irgendwo und irgendwann – dazu eingesetzt werden, um das Genom unserer eigenen Spezies zu beeinflussen und somit die genetische Beschaffenheit der Menschheit für immer zu verändern.
Ethik-Dilemma
Wenn sich die Geneditierung beim Menschen als ungefährlich und effektiv erweist, erscheint es logisch, ja sogar wünschenswert, schädliche Mutationen zum frühestmöglichen Zeitpunkt zu korrigieren – bevor sie Schaden anrichten können. Doch sobald dies möglich ist, wird man zweifelsohne versucht sein, vollkommen intakte Gene in vermeintlich überlegene Versionen umzuwandeln. Sollten wir damit beginnen, Gene bei ungeborenen Kindern zu modifizieren, um ihr Risiko für Herzkrankheiten, Alzheimer, Diabetes oder Krebs zu senken? Was ist davon zu halten, Kinder schon vor der Geburt mit nützlichen Eigenschaften wie mehr Muskelkraft oder verbesserte kognitive Fähigkeiten auszustatten? Dürfen wir äußere Merkmale wie Augen- und Haarfarbe verändern? Das Streben nach Perfektion scheint der menschlichen Natur innezuwohnen. Aber wenn wir diesen verführerischen Pfad einmal beschritten haben, sind wir vielleicht nicht davon angetan, wo er uns hinführt.
„Was werden wir, als widerspenstige Spezies, deren Mitglieder sich nur in Wenigem einig sind, mit dieser unglaublichen Macht anfangen?“
Das Dilemma besteht in Folgendem: Für die rund hunderttausend Jahre der modernen menschlichen Existenz war das Genom des Homo sapiens durchweg nur von zufälliger Mutation und natürlicher Selektion geprägt. Jetzt besitzen wir zum ersten Mal die Fähigkeit, nicht nur die DNA jedes lebenden Menschen, sondern auch die DNA künftiger Generationen zu modifizieren – also im Kern die Fähigkeit, die Evolution unserer Spezies zu lenken. Das hat es in der Geschichte des Lebens auf der Erde noch nie gegeben, es liegt jenseits unserer Vorstellungskraft. Und das führt uns unausweichlich zu der unmöglichen, aber zentralen Frage: Was werden wir, als widerspenstige Spezies, deren Mitglieder sich nur in Wenigem einig sind, mit dieser unglaublichen Macht anfangen?
Als meine Kollegen und ich 2012 ein Paper veröffentlichten, das die Grundlage der CRISPR Gene-Editing-Technologie dargestellte, hatte ich alles andere als die Steuerung der menschlichen Evolution im Sinn. Schließlich kam unsere Motivation ursprünglich aus der Neugierde für ein völlig anderes Thema: die Art und Weise, wie sich Bakterien gegen Virusinfektionen wehren. Doch im Zuge unserer Forschung an einem bakteriellen Immunsystem namens CRISPR-Cas entdeckten wir die Funktionsweise einer unglaublichen molekularen Maschine, die virale DNA mit außerordentlicher Präzision zerlegen konnte. Der Nutzen dieser Maschine für die DNA-Manipulationen in anderen Arten von Zellen, einschließlich menschlicher, war uns sofort bewusst. Und da die Technologie bereits weit verbreitet und zügig fortgeschritten war, kam ich an einem gewissen Punkt nicht mehr daran vorbei, mich mit den weitreichen Konsequenzen unserer Arbeit auseinanderzusetzen.
Als Forscher CRISPR in Primatenembryonen eingesetzten, um die ersten gen-editierten Affen zu zeugen, fragte ich mich, wie lange es noch dauern würde, bis waghalsige Wissenschaftler versuchen, dasselbe beim Menschen zu tun. Als Biochemikerin hatte ich noch nie an Tiermodellen, menschlichem Gewebe, geschweige denn an menschlichen Patienten gearbeitet; meine Komfortzone endet normalerweise an den Rändern von Petrischalen und Reagenzgläsern in meinem Labor. Aber nun stand ich da und konnte zusehen, wie die Technologie, an deren Entwicklung ich selbst mitgearbeitet hatte, in einer Weise eingesetzt wird, die unsere Spezies und unseren ganzen Planeten radikal verändern könnte. Würde sie soziale oder genetische Ungleichheiten unbeabsichtigt vergrößern oder eine neue Eugenikbewegung auslösen? Auf welche Auswirkungen müssen wir uns vorbereiten?
„Genmodifikation erzwingt die Auseinandersetzung mit der kniffligen Frage, wo man bei der Humangenetik die Grenze ziehen sollte.“
Ich war sehr versucht, diese Diskussionen den Leuten vom Fach zu überlassen – den gelernten Bioethikern. Ursprünglich wollte ich mich wieder der biochemischen Forschung widmen, die mich überhaupt erst zu CRISPR geführt hatte. Doch gleichzeitig fühlte ich mich als Pionierin dazu verpflichtet, das Gespräch zu suchen und eine Debatte über diese neuen Möglichkeiten anzustoßen. Mir war es vor allem ein Anliegen, dass an der Diskussion nicht nur Forscher und Bioethiker teilnehmen, sondern sich auch eine Vielzahl anderer Betroffener beteiligt. Darunter Sozialwissenschaftler, politische Entscheidungsträger, religiöse Führer, Regulierungsbehörden und die allgemeine Öffentlichkeit. Da unsere wissenschaftlichen Fortschritte die gesamte Menschheit betreffen, erschien es mir unheimlich wichtig, möglichst viele Bereiche der Gesellschaft zu erreichen. Und zwar so schnell wie möglich, bevor weitere Anwendungen der Technologie jegliche Bemühungen, sie im Zaum zu halten, vereiteln würden.
Diskussion und Aufklärung
Und so begann ich im Jahr 2015, während ich ebenfalls mein Labor in Berkeley leitete und von Seminar zu Konferenz um die Welt reiste, um meine Forschung vorzustellen, immer mehr Zeit für Themen zu verwenden, die mir völlig fremd waren. Ich beantwortete dutzende Reporterfragen zu Themen wie Designer-Babys, Schwein-Mensch-Hybride oder gentechnisch veränderten Übermenschen. Über CRISPR sprach ich mit dem Gouverneur von Kalifornien, mit Vertretern des White House Office of Science and Technology Policy, mit der CIA und vor dem US-Kongress. Ich organisierte das erste Treffen, bei dem die ethischen Fragen rund um Gene-Editing im Allgemeinen und CRISPR im Besonderen diskutiert werden sollten, die sich für die Reproduktionsbiologie, Humangenetik, Landwirtschaft, Umwelt und im Gesundheitsbereich stellen. Ich habe die Dynamik dieses ersten Treffens genutzt, um einen noch größeren internationalen Gipfel über die Editierung von menschlichen Genen zu organisieren. Daran haben Wissenschaftler und andere Akteure aus den Vereinigten Staaten, Großbritannien, China und der ganzen Welt teilgenommen.
Auf den Konferenzen sind wir immer wieder auf die Frage zurückgekommen, wie die neu gewonnene Macht ausgeübt werden soll – zu einer Antwort sind wir dabei noch nicht gelangt. Aber nach und nach nähern wir uns ihr an. Genmodifikation erzwingt die Auseinandersetzung mit der kniffligen Frage, wo man bei der Humangenetik die Grenze ziehen sollte. Manche finden jede Form der Genmanipulation abscheulich, eine perverse Verletzung der heiligen Naturgesetze und der Würde des Lebens. Andere sehen das Genom einfach als Software. Als etwas, das wir nach Belieben reparieren, bereinigen, updaten und upgraden können. Ihrer Auffassung zufolge wäre es nicht nur irrational, sondern auch höchst unmoralisch, die Menschheit einer von Fehlern gespickten Genetik auszusetzen. Solche Überlegungen haben dazu geführt, dass sowohl ein völliges Verbot der Genmodifikation am ungeborenen Menschen gefordert wird als auch dazu aufgerufen wird, dass Wissenschaftler ohne Einschränkungen weiter daran arbeiten sollen.
Meine eigenen Ansichten zu diesem Thema entwickeln sich noch. Dennoch war ich von einem Kommentar beeindruckt, der während des Treffens im Januar 2015 zum Thema Keimbahnmodifikation bei Embryos fiel. 17 Menschen, darunter der Mitautor dieses Buches (und mein ehemaliger Doktorand), Sam Sternberg, saßen an einem Konferenztisch im kalifornischen Napa-Tal und diskutierten hitzig darüber, ob und wann die Modifikation der menschlichen Keimbahn erlaubt sein sollte. Plötzlich lehnte sich jemand in die Mitte und sagte sehr leise: „Eines Tages könnten wir es für unethisch halten, keine Keimbahnmodifikation zu verwenden, um menschliches Leiden zu lindern.“ Diese Bemerkung hat unser Gespräch auf den Kopf gestellt. Sie blitzt immer noch bei mir im Kopf auf, wenn ich Eltern oder Menschen mit Kinderwunsch treffe, die den verheerenden Auswirkungen genetischer Defekte ins Auge sehen müssen.
„Bisher fand die CRISPR-Revolution weitgehend hinter den verschlossenen Türen der Labore und Biotech-Startups statt.“
Während wir darüber nachdenken, schreitet die CRISPR-Forschung weiter voran. Mitte 2015 veröffentlichten chinesische Wissenschaftler die Ergebnisse eines Experiments, bei dem sie CRISPR in menschliche Embryonen injiziert hatten. Die Forscher verwendeten verworfene, lebensunfähige Embryonen. Ihre Studie stellte dennoch einen Meilenstein für die Genforschung dar: Es war der erste Versuch, die DNA der menschlichen Keimbahn präzise zu editieren.
Es gibt berechtigte Besorgnis über solche und ähnliche Entwicklungen. Dennoch darf man die fantastischen medizinischen Möglichkeiten nicht übersehen, die uns die Geneditierung bietet, um Menschen zu helfen, die an einschränkenden genetischen Krankheiten leiden. Stellen Sie sich nur mal vor: Jemand erfährt, dass er die mutierte Kopie des HTT-Gens in sich trägt – diese Mutation garantiert praktisch eine früh einsetzende Demenz. In Zukunft könnte diese Person Zugang zu einem auf CRISPR basierenden Medikament erhalten, das die DNA-Mutationen beseitigt, bevor irgendwelche Symptome auftreten. Noch nie zuvor schienen effektive Therapien so nahe zu sein. Daher ist es wichtig, dass wir bei der Diskussion über die Keimbahnmodifikation darauf achten, die öffentliche Meinung nicht gegen CRISPR aufzubringen oder die klinische Anwendung von nicht-vererbbarer Genmodifikation zu gefährden.
Ich bin unglaublich begeistert von den Perspektiven der Geneditierung. Die Fortschritte in der CRISPR-Forschung werden sowohl in universitären Laboren als auch in Biotechnologie-Startups zügig vorangetrieben. Letztere werden dabei von Investoren und Venture-Capital-Firmen mit mehr als einer Milliarde Dollar unterstützt. Forscher an Universitäten und gemeinnützige Gruppen stellen Wissenschaftlern auf der ganzen Welt kostengünstige, CRISPR-kompatible Werkzeuge zur Verfügung, wodurch ungehindert weiter geforscht werden kann.
Doch wissenschaftlicher Fortschritt erfordert mehr als Forschung, Innovation und Investitionen. Man darf es nicht versäumen, die Öffentlichkeit mit einzubeziehen. Bisher fand die CRISPR-Revolution weitgehend hinter den verschlossenen Türen der Labore und Biotech-Startups statt. Mit diesem Buch, wie mit anderen Bemühungen, hoffen wir, sie ins Licht zu rücken.
